科学家发现肥胖“伤脑”的机制，通过肠菌代谢影响记忆能力

相信大家都有这种经历，前脚要做件什么事儿，后脚打个岔就想不起来了。别说提笔忘事，提筷提刀提猫，就算啥也不提，那也是常常忘事。由此我们调侃自己——年纪大了，记性不行了。

不过，记忆能力的下降可并不是衰老的“专利”，有损记忆和其他认知功能的因素很多，肥胖也是其中一个。

近期的《细胞代谢》杂志上，来自西班牙的科研团队对比了肥胖者和非肥胖者的记忆功能差异，并与大脑结构和肠道微生物组进行了关联分析，结果发现，肠道微生物的芳香族氨基酸代谢物与大脑的记忆功能有关，肥胖可通过这一机制损害记忆功能[1]。

实验中，移植了肥胖者肠菌的小鼠记忆功能有了显著的降低！

认知功能下降是全人类都要面临的大问题，这主要是由于人类平均寿命的延长，以及肥胖和其他代谢疾病的增加。肥胖是认知损伤的风险因素之一，不过反过来说，认知损伤的人群也更容易超量摄入和变胖，也就是说，肥胖与认知损伤之间，谁为因谁为果其实并不清楚。

从肥胖到认知，中间不可忽视的一环就是肠道微生物。

众所周知，世界不是你的也不是我的，是肠道微生物的。肠道微生物啥都掺和，肥胖给肠菌带来的诸多改变就不多说了，大家都很熟悉，而肠菌也能够对记忆功能产生影响。比如此前研究就发现，缺少肠菌的无菌小鼠，对恐惧的习得能力是有所欠缺的[2]，其他研究结果也找到了与记忆能力有关的具体菌种。

不过这些发现都是在实验动物身上找到的，在人类中是否也有类似的证据，能够说明肥胖-肠菌-记忆损伤这个链条呢？

研究者召集了116名参与者，其中包括65名肥胖者和51名非肥胖者。这些参与者通过不同心理学量表测量了记忆功能（CVLT-IR/CVLT-SDFR/TDS），研究者从结果中发现，肥胖者的学习能力、即时回忆（immediate recall）、短期延迟回忆（short delayed recall）和工作记忆能力都有显著的损伤。

肥胖者的测试记忆评分显著降低

接下来，研究者通过机器学习方法对记忆能力与肠道微生物之间的关联进行了分析，发现很多共生菌都与学习、非文字记忆及工作记忆能力表现出正相关，主要是从属于厚壁菌门的梭状芽孢杆菌属；反之，来自拟杆菌们和变形杆菌门的一些菌种则表现出了与记忆分数的负相关。

在种类之外，肠菌的宏基因组功能也表现出了与记忆的关联，其中尤其值得关注的是与维生素B代谢相关的途径，例如核黄素、维生素B6、叶酸、维生素B12的代谢都与记忆呈负相关。

而众所周知的是，B族维生素与认知能力关系颇深，尤其是硫胺（维生素B1）和叶酸[3]。

研究者猜测，这些基因功能的活跃可能会导致肠菌对硫胺的吸收或分解代谢增加，致使宿主对硫胺的吸收减少，由此影响记忆功能。

那么在这样的影响之下，大脑发生了什么样的变化呢？

研究者通过MRI对参与者的大脑中与语言记忆和工作记忆有关的脑区进行了评估。排除了年龄、性别、BMI等诸多相关因素之后，分析结果显示，语言记忆和学习能力与左右海马体积有关，工作记忆则与右额下眶（FIO）体积有关。此外，在肥胖者和非肥胖者之间，大脑区域与记忆能力的关联表现出了不一致。

海马体积与记忆功能相关

研究者进一步分析了参与者血浆和粪便中的代谢物，找到与记忆功能具体相关的物质，即色氨酸、酪氨酸、苯丙氨酸三种芳香环氨基酸及其代谢产物。

这三种氨基酸是血清素和多巴胺的前体物质，血清素和多巴胺又是在中枢神经系统中有关键作用的两种神经递质，涉及多个大脑区域和认知功能。此前研究曾有发现，口服色氨酸即可改善啮齿动物的记忆功能[4]。

与记忆相关的色氨酸代谢变化只在肥胖个体中有观察到，包括相关的宏基因组功能和大脑区域变化，在非肥胖个体中则没有。此外，一种胆碱代谢物甜菜碱也被发现与肥胖及记忆分数有关。其他相关的代谢物还包括内源性油酰胺、大麻素等。

与记忆功能存在相关性的代谢物

最后，研究者尝试将肠菌移植给小鼠。移植样本中11份来自记忆分数高的参与者，11份来自记忆分数低的参与者以及11份空白对照，所有小鼠都经过2周的抗生素预处理。

结果显示，移植了高得分者肠菌的小鼠在相关的行为测试中得分更高，此外移植了非肥胖者肠菌的小鼠得分也更高。

移植了高分参与者或非肥胖参与者肠菌的小鼠明显得分更高

具体到菌种，供体中的阿克曼氏菌、Subdoligranulum菌、梭菌属、瘤胃菌属、氏菌属与小鼠得分呈正相关，而拟杆菌属的几种菌则与分数呈负相关。

由此来看，肠菌宇宙进一步扩大，未来或许当我们再开玩笑说老了记性不行了的时候，就可以吞一颗便便胶囊了。

参考资料：

[1]https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(20)30480-0?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS1550413120304800%3Fshowall%3Dtrue#%20

[2] Sarkar, A., Harty, S., Lehto, S.M., Moeller, A.H., Dinan, T.G., Dunbar, R.I.M., Cryan, J.F., and Burnet, P.W.J. (2018). The Microbiome in Psychology and Cognitive Neuroscience. Trends Cogn. Sci. 22, 611–636.

[3] Witt, E.D., and Goldman-Rakic, P.S. (1983). Intermittent thiamine deficiency in the rhesus monkey. II. Evidence for memory loss. Ann. Neurol. 13, 396–401.

[4] Noristani, H.N., Verkhratsky, A., and Rodrı´guez, J.J. (2012). High tryptophan diet reduces CA1 intraneuronal b-amyloid in the triple transgenic mouse model of Alzheimer’s disease. Aging Cell 11, 810–822.

本文作者 | 代丝雨