康熙五十九年(1720),清军西征,讨伐准噶尔到今鄯善县境内,额敏和卓以辟展阿奇木伯克的身份率众归附清朝。
雍正九年(1731)准噶尔部多次围攻鲁克沁,他率众奋力抗击,屡屡获胜。
雍正十年(1732),为避准噶尔的骚扰抢掠,率众1万余人东迁瓜州(今甘肃安西一带)。清廷任命额敏和卓为札萨克辅国公,管理迁居事宜。 乾隆十九年(1754),清廷决定直捣准噶尔的大本营,收复伊犁,额敏和卓奉诏率领300士兵从征平叛。因其勇敢善战,功绩显著,被清廷晋升为镇国公。
乾隆二十一年(1756)额敏和卓率所属居民8578人自瓜州迁回吐鲁番盆地。当年吐鲁番的“达尔汉伯克”莽噶里克发动叛乱,突袭杀害了辟展驻军统领和士兵100余人,并胁迫额敏和卓参加叛乱。额敏和卓力拒不从,固守鲁克沁城,并派人向清军通报,为清军平定叛乱创造了条件,清廷加封他为贝子。
乾隆二十二年(1757)南疆的阿勒辉、博多克台站被准噶尔噶尔丹分裂势力的残余抢掠,将驻台站兵丁杀死,额敏和卓得知后,率兵至托克逊驻扎。后随清军一起追击残匪,历时4个月。保护了台站的安全与畅通,清廷又赐予贝勒衔。
乾隆二十三年(1758)清廷任命额敏和卓为参赞大臣,随同清军平定大小和卓的叛乱。在攻打库车之战中,被击伤右颧。他不顾伤痛,再次随指挥官兆惠率兵4000人进抵叶尔羌城附近,数次与叛军激战,坚守阵地达3个多月之久,为平叛胜利做出了贡献。
因额敏和卓在平叛中屡建战功,于乾隆二十四年(1759),乾隆帝加封他为多罗郡王,驻叶尔羌办事,主管该地的民政和军事,并且画像于紫光阁,,乾隆皇帝为他亲撰赞词说:“吐鲁番早年归正,命赞军务,以识回性,知无不言,言无不宜,其心匪石,不可转移。”
乾隆四十二年(1777)额敏和卓因年老体衰病死。